۱-۴-۳-۷- سابقه خانوادگی :
خویشاوندان درجه یک زنان مبتلا به میوم تا ۵/۲ برابر بیشتر در معرض خطر پیشرفت میوم می باشند. خویشاوندان درجه دو زنان مبتلا به میوم تا بیش از ۲ برابر احتمال خطر بیان قوی و شدید α-VEGF (یک فاکتور رشد مرتبط با میوم است) را نسبت به زنانی که میوم دارند ولی سابقه فامیلی ندارند، نشان می دهند.
۱-۴-۳-۸- تفاوت های نژادی :
نتیجه یک مطالعه گسترده بر روی زنانی که براساس گزارشات پزشکی و نتایج سونوگرافی مبتلا به میوم بودند، نشان داده است که زنان آمریکایی- آفریقایی، ۹/۲ برابر بیشتر در معرض خطر ابتلاء به میوم نسبت به زنان سفید پوست قرار دارند. همچنین زنان آمریکایی- آفریقایی، میوم ها را در سنین جوانتر و به تعداد بیشتر و همچنین با علائم شدیدتری نشان می دهند. هنوز مشخص نشده است که این تفاوت ها ناشی از سطح بالای استروژن بدن می باشد و یا با عوامل ژنتیکی خاص مرتبط است (۷۸).
۱-۴-۴- نظریه های شکل گیری میوم ها :
با وجود تأثیر عمده میوم بر سلامتی، اطلاعات کمی در مورد علل تشکیل آنها بدست آمده است .مهم ترین جنبه از علت ایجاد فیبروئید، یعنی آغازگر(های) آن ناشناخته مانده است. جدیداً چند نظریه مطرح شده است؛ فرضیه ای در این رابطه وجود دارد که می گوید، افزایش سطوح استروژن و پروژسترون منجر به افزایش میزان تقسیمات میتوزی می گردد که احتمالاً با افزایش وقوع جهش های سوماتیکی در ایجاد میوم مشارکت می کنند (۸۸).
اخیراً نشان داده شده است که فاکتورهای رشد به عنوان میانجی روی استروژن اثر می گذارند و نقش مهمی را در پیشرفت تومورهای فیبروئیدی ایفا می کنند.
فاکتورهای رشد، پروتئین ها/ پلی پپتیدها، به صورت موضعی توسط سلولهای ماهیچه ای صاف تولید می شوند. به نظر می رسد در درجه اول فاکتورهای رشد با افزایش ماتریکس خارج سلولی محرک رشد میوم باشند. برخی از عوامل شناسایی شده که با رشد میوم مرتبط اند؛ شامل فاکتور رشد تغییر شکل دهنده β (TGF-β)، فاکتور رشد فیبروبلاستی بازی(bFGF) ، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGF)، فاکتور رشد مرتبط با انسولین (IGF) و پرولاکتین می شوند (۳۷).
فاکتورهای رشد با روش های پیچیده ای بر روی سلولها اثر می گذارند؛ و پاسخ سلولها به مجموعه ای از فاکتورهای رشد ممکن است با پاسخ به یک فاکتور رشد خاص، متفاوت باشد. بسیاری از این فاکتورهای رشد در میوم ها افزایش بیان دارند که باعث افزایش تقسیمات سلولی عضله صاف (bFGF، TGFβ)، افزایش سنتز DNA (EGF،PDGF ) ، تحریک سنتز ماتریکس خارج سلولی (TGF-β)، افزایش میتوژنز (EGF، TGF-β،IGF ، پرولاکتین) و یا افزایش رگزایی (VEGF، bFGF ) می شوند (۳۶).
۱-۴-۵- ژنتیک میوم ها :
۴۰% از میوم ها مربوط به ناهنجاری های کروموزومی می شوند (۶۳). شایع ترین این ناهنجاری های شامل جابجایی بین کروموزوم های ۱۲ و۱۴، حذف در بازوی بلند کروموزوم ۷ و تریزومی در کروموزوم ۱۲ می باشد (۶۴). ۶۰% باقی مانده ممکن است در اثر جهش های غیر حذفی رخ دهند. بیش از ۱۰۰ ژن تاکنون شناسایی شده اند که بیان آنها در سلولهای میومی کمتر یا بیشتر از حالت طبیعی است، این ژن ها عبارتند از ژن های وابسته به استروئید جنسی که شامل گیرنده استروژن α، گیرنده استروژن β، گیرنده پروژسترون A، گیرنده پروژسترون B، گیرنده هورمون رشد، گیرنده پرولاکتین خارج سلولی و ژن های کلاژن می شوند. بسیاری از ژن ها در تنظیم رشد سلول، تمایز، تکثیر و تقسیم سلولی نقش دارند (۶۰).
علاوه بر این ژن ها، مجموعه ژن های پانل ترومبوز از جمله PAI-1، فاکتور II )پروترومبین) و β فیبرینوژن، پروتئین های مسیر انعقادی هستند که در سرطان زایی نیز دخیل می باشند. برای شناخت اثرات این ژن ها بر روی میوم رحمی ملزم به شناخت نقش آنها در هموستاز^[۱۶] هستیم.

۱-۵- هموستاز :
هموستاز یا قطع خونریزی در داخل بخش داخل عروقی مفروش به وسیله اندوتلیوم رخ می دهد. هموستاز طبیعی و ترومبوز مستلزم شماری از فاکتورها هستند. این فاکتورها شامل پلاکت ها، گرانولوسیت ها، مونوسیت ها و نیز سیستم پروتئینی انعقاد(تشکیل لخته)، فیبرینولیتیک (لیز لخته) و ضد انعقادها (تنظیم کننده) می شوند. هر یک از سه سیستم پروتئینی فعالیت سایرین را متعادل می سازد (۸۰). هموستاز طبیعی مستلزم تأثیر متقابل بین اجزاء سلولی و پروتئین های دخیل در تشکیل و لیز لخته است (۹۸). به طور طبیعی اندوتلیوم که بخش عروقی را مفروش می سازد، در ماهیت تشکیل ضد انعقادی آن مشارکت می نماید. سلولهای اندوتلیال، گلیکوز آمینوگلیکان هایی را دارند که به آنتی ترومبین متصل می شوند. سلولهای اندوتلیال همچنین پروستاسیکلین و اکسید نیتریک را ترشح می کنند که جلوی فعال شدن پلاکت را می گیرند (۹۸). همچنین این سلولها به پلاسمینوژن و فعال کننده بافتی پلاسمینوژن (tPA) که در فیبرینولیز و تداوم وضعیت ضد انعقادی مشارکت دارند، متصل می شوند.
هنگامی که دیواره رگ آسیب می بیند کلاژن در معرض تماس قرار می گیرد و پلاکت ها به جایگاه آسیب می چسبند (۱۰۵) (شکل ۲-۱). فاکتور فون ویلبراند (vWF) به پلاکت ها اتصال پیدا می کند و در چسبیدن آنها به دیواره رگ آسیب دیده کمک می رساند (۴۵). این واقعه چسبیدن با شروع یک آبشار پیام رسانی در داخل پلاکت، آنها را فعال می کند (۱۲۰). پلاکت های تحریک شده محتویات گرانول های خود را رها می کنند و در تولید ترومبین از سطح خود کمک می کنند. در نتیجه ی فعال شدن پلاکت و تشکیل ترومبین، پلاکت ها مجتمع می شوند و میخ هموستاتیک تشکیل می شود (۱۱۰) (شکل ۱-۲).
شکل (۱-۲): نمودار طرح واره هموستاز. هنگامی که رگ آسیب می بیند پلاکت ها به محل آسیب از طریق فاکتور فون ویلبراند (vWF) متصل می شوند. در موقع چسبیدن پلاکتها فعال می شوند و محتویات گرانول خود را رها می سازند. ADP رها شده و کلاژن عریان شده پلاکت های بیشتری را به محل آسیب فرا می خوانند. به طور مشابه در محل آسیب، فاکتور بافتی (TF) تنظیم رو به بالا می شود و با فاکتور VII_a، فاکتور IX را به فاکتور IX_a و به طور متوالی با فعال سازی فاکتور X به فاکتورX_a ، پروترومبین را فعال می سازد. ترومبین نیز فیبرینوژن را به شکل مونومر فیبرین که بعداً به صورت لخته فیبرینی پلیمریزه می شود، پروتئولیز می نماید. این وقایع بر سطح یا در نزدیکی سطح پلاکت فعال شده روی می دهند (۸۰).
مجاور محل آسیب، فاکتور بافتی (TF) در زیر اندوتلیوم تنظیم افزایشی می شود و یک کمپلکس را با فاکتور (FVII_a) VII_a تشکیل می دهد. کمپلکس FVII_a-TF فاکتور IX را به فاکتور IX_a فعال، مبدل می کند؛ که این زیموژن فاکتور X را به فاکتور X_a فعال از لحاظ آنزیمی تبدیل می کند. فاکتور X_a در حضور فاکتور V_a، پروترومبین (فاکتور II) را به ترومبین (فاکتور II_a) که آنزیم اصلی لخته سازی است فعال می کند. ترومبین سپس فیبرینوژن را پروتئولیز می کند تا فیبرین تشکیل شود. به علاوه ترومبین همراه با سایر آگونیست ها از قبیل کلاژن، ADP، فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF) و اپی نفرین، یک فعال کننده فیزیولوژیک اصلی پلاکت ها محسوب می شوند. پلاکت های فعال نشده احتمالاً بدون پیشبرد انعقاد گردش می کنند (۸۰).
۱-۶- تشکیل فیبرین و سیستم فیبرینولایتیک :
شش زنجیره پپتیدی مولکول فیبرینوژن به صورت ساختاری سازماندهی می شوند که توصیف آنها بدین صورت است که یک حوزه ی E مرکزی و دو حوزه ی D انتهایی دارند. وقتی ترومبین شکل می گیرد فیبرینوپپتیدA را از زنجیره Aα و فیبرینوپپتیدB را از زنجیره Bβ در منطقه حوزه E می شکافد (۷۱). باقیمانده این فیبرینوژن پروتئولیز شده به وسیله ترومبین، مونومر فیبرینی محلول نامیده می شود. سپس مونومرهای فیبرینی محلول با ارتباط انتها به انتها و کنار به کنار هم مجتمع می شوند تا یک پلیمر (بس پار) فیبرینی غیرکووالان را تشکیل دهند. فاکتور XIII فعال شده، زیر واحدهای مونومریک فیبرین را به صورت یک لخته ی فیبرینی نامحلول با پیوند متقاطع (Cross-link)، به هم پیوند می زند (شکل۱-۳) (۸۰).
شکل (۱-۳): تشکیل لخته فیبرین. (A) طرحی از فیبرینوژن (B) ترومبین فیبرینوپپتیدهای A و B را از فیبرینوژن پروتئولیز می کند و مونومر فیبرین را به جای می گذارد. © فیبرین محلول سپس کنار به کنار و انتها به انتها (به خاطر وضوح آن نشان داده نشده است) برای تشکیل پلیمرهای فیبرین اجتماع می کند. (D) فاکتور XIII (فاکتور XIII_a) فعال شده از طریق ترومبین به صورت کووالانس، پلیمرهای فیبرین را اتصال متقاطع می دهد تا در نهایت به شکل لخته ی غیرمحلول درآید. (E) توجه شود که ‘E’ به حوزه ی مرکزی مولکول فیبرینوژن اصلی و ‘D’ به حوزه های محیطی ارتباط دارند (۸۰).
سیستم پروتئینی فیبرینولیتیک متشکل از زیموژن پلاسمینوژن و فعال کننده طبیعی آن است. پلاسمینوژن از طریق فعال کننده پلاسمینوژن بافتی (tPA) به آنزیم اصلی لیز کننده ی لخته یعنی پلاسمین تبدیل می شود. این فعال کننده ها در اندوتلیوم و نیز در گرانوسیت ها و مونوسیت ها یافت می شوند. PAI-1 مهار کننده اصلی tPA و آلفا دو آنتی پلاسمین، مهار کننده اصلی پلاسمین شکل گرفته است. لخته از طریق فاکتور XIII_a اتصال متقاطع می یابد، در نهایت پلاسمین تشکیل شده و لخته فیبرینی نامحلول با اتصال متقاطع را می شکافد، سپس حوزه D-D دیمر تشکیل شده را آزاد می کند. (۱۰۸)(شکل ۱-۴).
شکل (۱-۴): فیبرینولایز. میخ پلاکتی بر اثر جای گرفتن فاکتور XIII_a در لخته فیبرینی محکم می شود. فاکتور XIII_a همچنین -_۲ آنتی پلاسمین را به لخته متصل می کند و بدین وسیله سبب محافظت لخته در برابر فیبرینولیز ناشی از پلاسمین می شود. در عین حال سلولهای اندوتلیان سالم مجاور (EC) فعال کننده پلاسمینوژن نوع بافتی (tPA) ترشح می کنند. بخشی از tPA که از چنگ PAI-1 می گریزد پلاسمینوژن متصل به لخته را به پلاسمین تبدیل می کند و لخته فیبرینی را تجزیه می کند، سپس سبب آزاد شدن D-دیمر و پپتیدهای فیبرینی محلول می شود. به این ترتیب، شناسایی D-دیمر در گردش خون حاکی از فیبرینولیز فعال است (۱۰۸).
۱-۷- هموستاز و سرطان :
مسیرهای متعددی برای، رشد و پیشرفت سرطان وجود دارد. سلولهای سرطانی ظرفیت لازم برای تکثیر و مهاجرت را بدست آورده اند و پروتئولیز و نفوذپذیری را القاء می کنند. آنها حساسیت کمی نسبت به آپوپتوز، و در عین حال توانایی ویژه‌ای در تحرک و چسبندگی دارند (۱۹). در حال حاضر بخوبی ثابت شده است که عوامل ضروری هموستاز ( از قبیل پروتئین‌های انعقادی و تجزیه کننده فیبرین و پلاکت‌ها)، نقش مستقیمی در این فرایندها ایفا می‌کنند (۹۳،۸۵).
سطوح بالای فاکتور بافتی (TF) با پیشرفت بالینی سرطان همراه است و افزایش سطح آن به عنوان یک شاخص پیش آگهی دهنده نامطلوب به شمار می آید. خاموش شدن ژن TF می تواند رشد تومور و رگزایی را در بدن مهار کند (۱۱۹،۹۲). بیان نابجای TF در سلولهای سرطانی و سلولهای اندوتلیالی عروق نتیجه ی فعال شدن انکوژن K-RAS و کاهش ژن سرکوبگر تومور (P53) می باشد (۴۱).
علاوه براین، مجموعه TF–FVIIa، بیان فاکتور رشد مشتق شده از عروق (VEGF)، بیان بیشتر TF و بقای سلولهایی که به سمت آپوپتوز هدایت می شوند را القاء می کند. این وقایع تحریک رگزایی، چسبندگی و مهاجرت را به همراه دارند (۸۷،۳۷،۷).
ترومبین باعث افزایش بیان TF، فاکتور رشد مشتق شده از عروق (VEGF)، گیرنده VEGF، فاکتور رشد فیبروبلاستی و ماتریکس متالوپروتئازها می شود (۹۴). این امر منجر به تغییر شکل سلولهای اندوتلیالی، افزایش نفوذپذیری عروق، مهاجرت و افزایش بقای سلولهای سرطانی می شود (۵۰).
علاوه بر این، به نظر می‌رسد که فیبرینوژن با پلاکت‌های سازندۀ میکروترومبی مرتبط اند و از این طریق تومور را تثبیت می‌کنند؛ این امر باعث ایجاد یک مانع فیزیکی می‌شود که از چسبیدن سلولهای کشنده طبیعی (NK-cell)، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها به سلولهای تومور جلوگیری می‌کند. فیبرینوژن با حفاظت از سلولهای توموری در برابر سیستم ایمنی ذاتی، پتانسیل متاستازی آنها را افزایش می‌دهد (۱۳،۱۲). فیبرینوژن علاوه بر پوشاندن سلولهای توموری می‌تواند انواع سلولها و فاکتورهای رشد بی‌شماری را به هم متصل کند و به این صورت ساختاری استرومایی به تومور داده و پتانسیل تهاجمی را تغییر دهد (۱۰۰).
سلولهای سرطانی بسیاری از پروتئین های فیبرینولایتیک (uPA، tPA،PAI-1، PAI-2) را بیان می کنند و باعث پیشرفت و یا مهار آنها می شوند. سلولهای سرطانی سیستم فیبرینولایتیک را تخریب می کنند که نتایج آن حفظ ماتریکس فیبرین، رشد سلولها و متاستاز است.
فعال سازی پلاکت ها توسط ترومبین، منجر به آزاد شدن فاکتورهای رشد مانند VEGF، فاکتور رشد مشتق از پلاکت ها و فاکتور رشد فیبروبلاستی می شود. این فاکتورهای رشد به آنژیوژنز و مهار آپوپتوز کمک می کنند (۲۴).
عواملی که در بالا به آنها اشاره شد، همگی به طور طبیعی در سیستم هموستاز نقش دارند. به نظر می رسد که فعال شدن سیستم انعقادی به عنوان مزیتی برای رشد و پیشرفت سرطان محسوب می شود (۵۷).
۱-۸- ترومبوز و سرطان :
در بیماران سرطانی بروز عوارض مربوط به ترومبوآمبولی وریدی (VTE) شایع می باشد و دومین دلیل اصلی مرگ محسوب می شود. خطر ابتلاء به VTEی علامت دار در بیماران سرطانی در مقایسه با بیماران غیرسرطانی ۶ تا ۷ برابر بیشتر است و خطر بروز VTE در بین انواع سرطانها یکسان نمی باشد (۸۳،۴۳).
Chew و همکارانش (۲۰۰۶) خطر بروز VTE در بیمارانی که بیماری آنها در مرحله متاستازی است را به ترتیب، در بین مبتلایان به سرطان پانکراس (۲۰%)، معده (۷/۱۰%)، مثانه (۹/۷%)، رحم (۴/۶%)، کلیه (۶%) و ریه (۵%) برآورد کردند (۲۸).
Blom و همکارانش (۲۰۰۵) با مطالعه ای که بر روی بدخیمی ها و جهش های ترومبوتیک انجام دادند، به این مسئله پی بردند که احتمال بروز VTE در بیمارانی با متاستازهای دوردست در مقایسه با بیماران فاقد متاستازهای دوردست تا ۲۰ برابر بیشتر است. این گروه تحقیقاتی، بالاترین خطر بروز VTE را در مبتلایان به بدخیمی های هماتولوژیک، و بعد از آن به ترتیب در بین بیماران مبتلا به سرطان ریه و سرطان مجرای گوارش (معده ای-روده ای) مشاهده کردند (۱۷).
در یک تحقیق دیگر Heit و همکارانش (۲۰۰۵) نشان دادند که خطر بروز VTE در سرطان پانکراس و غدد لنفاوی بیش از ۲۵% است، و در مرتبه بعدی خطر بروز VTE در سرطان کبد، سرطان خون، سرطانهای مجرای گوارشی (مری، کیسه صفرا) و سرطانهای مربوط به زنان بیش از ۱۷% می باشد (۴۷).
Vossen و همکارانش در سال ۲۰۱۱ به این نتیجه رسیدند که پلی مورفیسم فاکتورهای لخته کننده خون با خطر ابتلاء به سرطان روده بزرگ در ارتباط است (۱۱۲).
۱-۹- ترومبین :
ترومبین یک گلیکوپروتئین وابسته به ویتامین K می باشد و به صورت یک زیموژن غیرفعال (پروترومبین) در کبد سنتز می شود. از آنجا که ترومبین از اهمیت زیادی در سیستم انعقادی برخوردار است، نقص در پروترومبین معمولاً باعث اختلال در لخته شدن خون و در نتیجه اختلالات خونریزی دهنده می شود (۵۳).
Poort و همکارانش (۱۹۹۶) با تعیین توالی DNA در ژن پروترومبین (بر روی کروموزوم ۱۱) که بر روی بیماران انجام دادند ، دریافتند که جهش گوانین به آدنین در موقعیت نوکلئوتید ۲۰۲۱۰ قرار دارد (شکل۱-۵). این ژن دارای ۱۴ اگزون و ۱۳ اینترون می باشد (۶). جهش در PT G20210A خطر بروز ترومبوز وریدی را از طریق بالا بردن سطح پروترومبین در خون افزایش می دهد (۲۷).
شکل (۱-۵): موقعیت ژن پروترومبین (۱۱p11) (48)
علاوه بر این، افزایش سطح پروترومبین ممکن است منجر به افزایش یک پروتئین به نام مهار کننده فیبرینولیز ترومبین فعال (TAFI) شود؛ این پروتئین مهار کننده از روند فیبرینولیز است. بنابراین ممکن است، افزایش TAFI روند فیبرینولیز را مختل کند که در این صورت منجر به تجمع لخته و در نتیجه ایجاد ترومبوآمبولی وریدی شود (۵۳).
بررسی میزان شیوع برای هتروزیگوت های PT G20210A در سفیدپوستان ایالات متحده ۵-۲ درصد، در نژاد آفریقایی- آمریکایی ۳ درصد و در نژادهای آسیایی و بومیان آمریکایی نادر است. شیوع هموزیگوت جهش یافته برای PT G20210A تقریباً در میان یک نفر از هر ۱۰۰۰۰ نفر رخ می دهد و خطر ترومبوز را در تمام گروه ها ی سنی و در هر دو جنس افزایش می دهد (۹۱).
۱-۹-۱- بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم PT G20210A و خطر ابتلاء به سرطان و ترومبوز :
در مطالعه ای مشخص شد (۲۰۰۵) که افراد مبتلا به سرطانی که برای PT G20210A یا فاکتورV Leiden هتروزیگوت هستند، نسبت به افراد مبتلا به سرطانی که برای همه فاکتورهای ترومبوفیلی هموزیگوت و سالم اند، ۲۰ برابر بیشتر احتمال پیشرفت ترومبوز اندام فوقانی وجود دارد (۱۸).
در مطالعه ای (۲۰۰۵) ارتباط جهش PT 20210A و خطر ابتلاء به سرطان سلولهای سنگفرشی حفره دهان مورد بررسی قرار گرفت. در این پژوهش از بین ۱۰۲ فرد مبتلا به سرطان دهان، ۵ فرد هتروزیگوت و ۹۷ فرد هموزیگوت نرمال بودند که با تعداد افراد هتروزیگوت و هموزیگوت نرمال برای گروه شاهد برابری می کرد. از بین افراد بیمار و سالم هیچ جهشی برای این پلی مورفیسم دیده نشد، در نتیجه گزارش شد که ارتباط معنی داری بین جهش PT 20210A و خطر ابتلاء به سرطان دهان وجود ندارد (۱۰۹).
۱-۱۰- فیبرینوژن :
فیبرینوژن، گلیکوپروتئین ساخته شده توسط سلولهای کبدی است که توسط ترومبین فعال به فیبرین نامحلول تبدیل می شود (۱۰۷)، همچنین یک پروتئین کلیدی در مسیر انعقاد محسوب می شود که در چندین فرایند مثل تشکیل لخته، التیام زخم و در آخرین مرحله از آبشار انعقادی شرکت دارد (۵۶،۳۱). فیبرینوژن یک گلیکوپروتئین ۳۴۰ کیلودالتونی است که ساختار آن از دو مجموعه تشکیل شده است، این دو مجموعه شامل سه زنجیره پلی پیتیدی همولوگ می باشند و زنجیره های Aα، Bβو γ نامیده می- شوند. این زنجیره ها با اتصال به یکدیگر تشکیل یک ساختار هگزامری را می دهند. هر پلی پپتید توسط یک ژن مجزا کد می گردد که به ترتیب عبارتند از: FGA، FGB و FGG. این سه ژن بصورت خوشه در ناحیه ای بطول ۵۰ کیلوباز در کروموزوم ۴ موقعیت ۴q28-31 قرار گرفته اند (شکل ۱-۶ ) (۱۱۳).
در یک مطالعه که توسط Thomasو همکارانش (۱۹۹۱) صورت گرفت، مشخص شد که یک جهش G به A در موقعیت نوکلئوتید ۴۵۵- در پروموتر ژن FGB وجود دارد (۹۵).
شکل(۱-۶): موقعیت ژن FGB (4q28) (48)